大麻は多様な性質を持つために、何千年もの間使用されてきましたが、カンナビノイドとその誘導体が、研究の中で重要性を持つようになってきたのはごく最近のことです。テトラヒドロカンナビノール（THC）および、最初のカンナビノイド受容体CB1が発見され、次いでエンドカンナビノイドであるアナンダミド（アラキドノイルエタノールアミド、AEA）と2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）が発見されるまでは、作用のメカニズムは未解決の謎でした。AEA、2-AGおよびCB受容体は、生理学者によって再編成され、エンドカンナビノイドシステム（ECS）として分類されています。
ECSは神経伝達物質と受容体の複雑なネットワークであり、全身に情報を伝達し、不可欠な神経機能を調節し、体のホメオスタシスの維持を助けています。AEAは、しばしば、ECSの強力なシグナル伝達物質であり、またシナプス伝達の調節因子でもあります。一方、2-AGは神経脱分極における相補的シグナル活性化因子またはシナプス可塑性のメディエーターとして作用します。
一方、植物性カンナビノイドは、大麻草に天然に存在するテルペンフェノール化合物です。私たちは、植物性カンナビノイド中に、精神活性をもつテトラヒドロカンナビノール（THC）だけでなく、 カンナビジオール（CBD）、カンナビノール（CBN）、カンナビゲロール（CBG）、カンナビクロメン（CBC）および他の多くの化合物のような非精神活性分子も含まれていることを明らかにしました。
CBGタイプの分子は、カンナビノイドの天然の前駆体です。これらは多くの異なる治療特性を有することがいくつかの独立した研究において実証されており、そのためにさまざまな病気の治療に関する新規療法開発のための有望なツールとなっています。私たちはCBGの特性と治療効果に関する研究の最新の進展について科学界に知らせることを目指しています。
植物性カンナビノイドおよび合成類似体
CBGの単離は1964年に初めて報告されました。その報告の中でY. Gaonyらは、CBGを含む多くのカンナビノイドの構造および部分合成を報告しました。しかし、CBGはほとんどの種類の大麻で比較的少量しか存在しないため、研究者は、カンナビノイドの中でも量の多いTHCおよびCBDに研究を集中させました。
天然由来カンナビノイドの他に、過去数十年間に、多くの合成カンナビノイド誘発化合物が製薬市場向けの先進薬として合成されてきました。これらの化学的に修飾されたカンナビノイドのいくつかは、THCに起因する向精神作用を持っていないと同時に、すでに知られているカンナビノイドの治療特性のいくつかを有しています。
しかし、合成薬物は、しばしば溶媒残留物を含有するという欠点があり、また新規の化合物であることにより、重篤で時には生命を脅かす副作用を伴う場合があります。一方、カンナビノイドは、非常に長い間、娯楽目的や治療のために使用されてきており、生命を脅かす副作用は報告されていません。
CBD、CBNおよびCBGのような植物性カンナビノイドは向精神作用がなく、治療効果はTHCとほとんど同じです。これらのカンナビノイドは、ますます多くの疾患および症状に対して有効であることが示されていますが、それらの使用はなぜか限定されており、大半の疾患には利用できません。さらに、CBDについては多くの科学的および臨床的研究が利用可能ですが、CBGは依然として非主流派の化合物のままであり、その治療特性はいまだに研究途上です。
CBGの生化学
前述のように、1964年にCBGの単離が初めて報告され、Y. Gaoniらが、CBGを含む多くのカンナビノイドの構造および部分合成を報告しました。CBGはテルペンフェノール化合物であり、他のカンナビノイドと同様に、3つの異なる部分に分けられます。それらの部分は異なる化学的および薬学的特性を有するだけでなく、異なる方法で分子のバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）に影響を与えています。
親水性部分はフェノール環を持っており、カンナビノイドの抗菌性を担うと考えられています。次いで、このフェノール環は、その両端で2つの親油性鎖に連結されています。1つはn-アルキル鎖であり、もう1つはテルペン系の官能基です。テルペン系の官能基は、それ自体が治療作用を有しており、CBGの薬効の多くに関与していると考えられます。2つの親油性部分を有することにより、CBGは他のカンナビノイドと同様に水溶性が非常に低く、同時に細胞膜および組織に非常によく吸収されます。
上記のように、CBGは、THC、CBDおよびCBNの天然の前駆体です。そのフェノール部分はポリケチド経路を介して形成されると考えられており、トリケト酸が中間体として示唆されています。その環化により、オリベト酸が生成され、CBGaシンターゼによってゲラニル二リン酸によりC-アルキル化されます。
植物性カンナビノイドであるカンナビゲロール酸（CBGa）のカルボン酸の形態は、植物性カンナビノイドが新鮮な大麻草材料中に存在する際の化学形態であり、他の植物性カンナビノイドの合成にとって非常に重要なものです。その後、対応するカンナビノイドが、熱による脱炭酸化によって得られます（図1）。また、CBG酸からTHC酸、CBD酸およびCBN酸への変換は、それぞれTHC酸、CBD酸およびCBN酸シンターゼと呼ばれる特定の酵素によって触媒されます。
CBGの治療特性
CBGに関して実施された調査研究が比較的少ないにもかかわらず、 多くの標的における薬理学的作用の証拠があります。CBGは、CB1（Ki 440nM）（訳注：Ki= inhibition constant、阻害定数）およびCB 2（Ki 337nM）では比較的弱い部分的アゴニスト効果を有することが示されており、これは分子の非向精神特性を説明しています。
しかしながら、CBGは、AEAの取り込みを阻害することによって間接的にエンドカンナビノイド系の状態に影響を及ぼし、それによってAEAのレベルを上昇させます。過去の研究は、CBGが THCまたはCBDと同等またはそれ以上の親和性の範囲で、ガンマアミノ酪酸（GABA）の取り込み阻害剤であることを裏付けており、そのことにより抗不安および筋弛緩特性を説明することができます。
1991年に、Evansと共同研究者は、リポオキシゲナーゼ活性を阻害し、それにより、ある範囲の効力で炎症を減少させることによって、CBGが鎮痛作用と抗不整脈効果を持つこと、また、その範囲は一般的な鎮痛剤よりも高いことを明らかにしました。また、CBGがげっ歯類モデルにおける抗うつ薬や軽度の降圧剤として作用することも示しました。
前述した効果のほとんどは、β-2アドレナリン受容体アゴニストとしての強力な活性、および5-HT1Aに対する中程度の拮抗的な結合特性によるものです。加えて、CBGはケラチノサイトの増殖を阻害することで乾癬における有用性が示唆されているほか、比較的強力なTRPM8アンタゴニストであることにより、 前立腺癌および膀胱痛の治療薬としての可能性について示唆されています。
さらに、CBGは最近、ヒト上皮癌において有効な細胞傷害性分子であり、乳癌に対してCBDに次ぐ最も有効な植物性カンナビノイドであることが判明しました。 最後に、CBGは、強力な抗菌性（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や、MRSAを含む）持つことが良く知られているほか、適度な抗真菌効果を持つことが実証されています。
さらに、テルペノイドに関連した相乗効果の可能についても多くの研究によって示唆されています。テルペノイドは非常に強力であり、周囲の大気から数ng／mL -1の血清レベルで吸入すると、動物や人間の行動に影響を与えます。テルペノイド類は、大麻ベースの医薬抽出物のアントラージュ効果に有意義に寄与する可能性のある独自の治療効果を示します。
例えば、リモネンは、乳癌細胞におけるアポトーシスを促進することによってCBGおよびCBDと相乗作用することが示されており、ホップに存在するテルペノイドであるミルセンは、アフラトキシンが誘発した肝癌の発生を阻止することによってCBGおよびCBDと相乗作用します。
また、ラベンダー中に存在するテルペノイドであるリナロールは、不安の治療においてCBDおよびCBGと相乗作用すると考えられています。さらに、CBCおよびCBGは、レモンバーム中に存在する天然化合物であるテルペノイドのカリオフィレンオキシドと組み合わせると、相乗的性質を持ち、抗真菌剤としてのスルコナゾールおよびシクロピロキソラミンなどの市販の抗真菌薬に匹敵する効力を示しています。
最後に、CBGaもまた、殺虫剤および飼料として、昆虫および寄生虫から作物および野菜を保護するための有望な代替物の代表であるレモンバームのテルペノイドとの相乗的な特性を示しています。
今後の展望
CBGは、多くの治療において有望な結果を示しています。しかしながら、CBGは植物中に比較的低濃度の中間体として存在しているので、CBGオイルの治療的投薬は、植物の抽出により得られる化合物の量が少ないことによって制限される可能性があります。
幸運なことに、最近の育種研究により、下流の酵素が欠けているために、植物性カンナビノイドの内容物を100%CBGとして発現する大麻の化学変種が得られました。ENDOCA 社での9年間の苦労と育種プログラムの結果、私たちはCBGオイルと純粋な99％CBGアイソレートを作り出しました。それでも、CBGオイルの幅広い治療用途を確認し拡大するためには、さらなる研究が必要でしょう。
CBDの先にあるもの。それは、CBGという新しい考え方
CBG・アイソレート(カンナビゲロール）97%濃度
