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光でカンナビノイド受容体をコントロール?

      2018/02/08

テトラヒドロカンナビノール(THC)は大麻の精神活性成分で、古くから娯楽目的で使用されてきました。しかし、 エンドカンナビノイドシステムの構成要素(THCやその細胞膜受容体も含む)は、疼痛、中毒、肥満、うつならびにアルツハイマー病やパーキンソン病といった神経学的疾患に対する新たな治療法の出発点となる可能性があるため、この中毒性のある分子THCも研究者の関心を集めています。

チューリッヒにあるスイス連邦技術研究所(ETH)の研究者が、THCが細胞膜でカンナビノイド受容体に結合した時に起こることをより深く理解するのに役立つTHC分子の感光性形態を作り出しました。

カンナビノイド受容体と脂肪を好むTHC

カンナビノイド受容体には、CB1、CB2と名付けられた2種類のカンナビノイド受容体があります。ETHチームは、主に中枢神経系に含まれ、気分、運動協調、記憶や認知に関わっているCB1受容体について研究しました(CB2受容体は主に末梢神経系に分布し、免疫反応や疼痛反応に関係しています)。

THCとCB1間の多様な相互作用を理解すれば、細胞の情報伝達および疾患においてCB1が果たす役割についてより多くが分かるようになります。とはいえ、THCは脂肪親和性(脂肪を好む)分子であり、細胞膜の脂質二重層の中でCB1に結合すると形が溶けてしまうため、研究するのが難しい分子です。THCとCB1間の相互作用研究を容易にするために、エリック・カレイラ率いるETHチームは、光によって形が変化する合成THC分子を作成しました。

これらの合成THC分子は感光性のフォトスイッチ・アゾベンゼン(一般的に使用されている発色団)タグであり、特定の光の波長を使用して光学的に処理することができます。例えば、アゾ-THC分子を紫外線(UV)に暴露するとその空間的構造が変化し、同じ分子を青色光に暴露すると効果が反転します。

生体細胞におけるアゾTHCとCB1結合

アゾ-THC-3とアゾ-THC-4は研究者らが開発した4つの分子の中で最も安定性があり、最も頑丈なフォトスイッチ・リガンドであることが分かりました。研究者は、生体細胞培養内のアゾ-THC-3とアゾ-THC-4を原理証明実験に使用し、その“感光性”THC種がCB1受容体の管理および影響するのに適したツールであるか検証しました。

研究チームはアゾ-THC分子が生体細胞膜内のCB1受容体に普通に結合することを確認してから、アゾ-THC分子を紫外線(365nm)に暴露しました。分子の空間的構造は予測通り変化し、これによってCB1が活性化され、細胞膜内のカリウムイオンチャネルを開かせました。カリウムイオンの流れは、実験前に研究者が細胞培養に挿入した電極によって測定されました。

同じアゾ-THC分子を青色光(450nm)に暴露したところ、分子の空間的構造は元の形式に変化し、代わりにCB1受容体を不活性化させました。これは同じようにカリウムイオン流の停止を電極によって測定したことで確認されました。研究者らは新たなアゾ-THC分子を導入することなく、繰り返しCB1受容体を活性化・不活性化することができました。

ETHチーム・メンバーの一人は、さらに光学的に制御されたTHC分子の検査に取り組んでいます。これらは、青色光よりも深く人体組織に浸透することができる長波長の赤色光に反応するフォトスイッチで標識されています。

参考:OSA

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